Alvorlig sygdom ved coronavirus: en gennemgang af virus patologi og effekter ved infektion

⚠️ Dette indlæg er forældet, da vores viden om virus og vores immunitet nu har forandret sig enormt siden det blev skrevet. Det fastholdes her af ‘historisk’ årsager, som et blik ind i hvordan jeg anså virus tilbage i 2021. Mike, sommeren 2024. ⚠️

Ét år efter SARS-CoV-2, eller coronavirus, første gang ramte Danmark, har vi nu et mere klart billede af hvilke kliniske og biologiske karakteristika en infektion med corona føre med sig.

Der hersker fortsat betydelig uvidenhed, usikkerhed og uenighed om hvad det betyder at blive inficeret med coronavirus og om virus overhovedet er farlig. Kan vi ikke bare anskue det som en slags influenza? Det korte svar er nej. Tallene er usikre, men WHO estimerer at omkring 15% af alle smittede vil få en alvorlig infektion og 5% en svær infektion (1). Her vil jeg forsøge opsummere litteraturen per 1. februar 2021, for at undersøge hvordan de 5-20% af svært syge klare sig.

Et mindretal bliver alvorligt syge

Vi kan starte med at bruge risikoen for at blive indlagt som en indikator for om corona føre til alvorlig sygdom. Per 10. januar 2021 har 8.538 personer, eller 5.4% af alle smittede i Danmark, været indlagt på et hospital (2), med en indlæggelsestid på 7-9 dage (3,4). Det er en længere indlæggelse end en ”gennemsnits-sygdom” (som er 3-4 dage), og et par dage længere end for svær influenza (5-7 dage) (5).

Indlæggelse er i sig selv et tegn på at man er alvorligt syg og de færreste er desværre blevet fuldstændige raske, når de bliver udskrevet igen. Italienske forskere fandt at størstedelen af corona-patienter havde nedsat livskvalitet, træthed (53%), åndenød (43%), led- og bryst-smerte (27% og 21%) to måneder efter udskrivelse. Blot 18% var helt fri fra symptomer på dette tidspunkt (6). Et stort Kinesisk studie har undersøgt patienter lidt senere, nemlig seks måneder efter udskrivelse. Her var træthed (63%), søvnproblemer (26%) samt angst og depression (23%) vedvarende konsekvenser af infektion, ligesom 22-56% havde tegn på lungeskader et halvt år efter udskrivelse. Jo mere syge folk havde været under indlæggelse, jo mere alvorlige var lungeskaderne (7).

Et immunsystem vendt mod kroppen selv

Disse vedvarende symptomer giver mening. SARS-CoV-2 adskiller sig fra de andre coronavira vi normalt bliver smittet af ved ikke blot at inficerer de øvre luftveje, men også de nedre luftveje og lungerne (8). Derfra spreder virus sig til celler i hjertet, tarmen, vores blodkar, nyre, cellerne i vores budspytkirtel der danner insulin (9), og hos nogle inficerer den også dele af hjernen (10). En celle der er inficeret med virus bliver ”omprogrammeret” af virus og lavet om til en lille virus-fabrik, hvorefter cellen dør. Celledød føre til direkte skade på organerne. Normal finder celler sig ikke i at blive inficeret, men coronavirus kan et trick: den undertrykker det cellulære alarmsystem, der normalt advare andre celler og immunforsvaret om, at der er en virus på spil. Det giver virus ekstra tid til at sprede sig, både i ens egen krop og til andre (11). Men når først kroppens immunsystem opdager hvad der er los, går det meget aggressivt til værks – det er dette hyper-immunrespons der, sammen med virus, ødelægger lungerne, blodkar, hjerte og giver kognitive problemer (12–14). Hos en stor del indlagte bliver inflammationen kronisk og giver problemer i måneder efter virus er væk (15). Måske er det derfor at op mod hver tredje Englænder der har været indlagt med corona én gang, ender med at blive genindlagt med lunge-, hjerte- og nyre-skader endnu engang. Nu ikke længere pga. corona, men pga. de massive skader kampen mod virus har skabt (16).

Hvad er risikoen for mig og hospitalsvæsnet?

For at vurderer om coronavirus er farlig for én selv, kan man derfor starte med at vurdere hvad ens risiko er for at blive indlagt. Overvågningsdata fra SSI (2) viser at det i høj grad er afhængig af din alder (Figur 1A-B). Hvor de fleste 30-årige har en lille risiko for indlæggelse (1-2%), og endnu mindre for at ende på intensiv, begynder risikoen at ændre sig omkring de 50 år. Her er risikoen for indlæggelse omkring 5% – altså én ud af tyve. Samme data fra SSI viser dog også at hver femte af alle indlagte i Danmark, har været under 50 år.

Men selvom 1-2% ikke lyder af meget for en 30-årige, så lad os alligevel overveje hvad de tal betyder. Hvad ville der fx ske hvis ingen 30-årige lod sig vaccinere (eller ikke fik vaccinen tilbudt)? Her må vi huske på, at alle sandsynligvis vil blive smittet på et elller andet tidspunkt. Og så begynder de der små risikoprocenter alligevel at rykke på sig: ca. 6.000, normalt raske, millennials ville ende med at blive indlagt når hele årgangen er blevet inficeret (Figur 1C). Hvor mange er mange? 6.000 er mange i min verden, og det er i hvert fald nok til at lægge vores hospitaler ned, hvis vi ikke samtidig fortsætter med sociale restriktioner.

At blive indlagt er én ting, at bliver intensiv-kandidat noget helt andet og mere alvorligt. I Danmark ender ca. 10% af COVID-19 indlagte – estimeret 0,5% af alle smittede – på en intensivafdeling, aktuelt med en svær overvægt af de 60- og 70-årige (Figur 1B-C). En gennemgang af danske COVID-19 intensivpatienter har vist at 57% har så ødelagt lungefunktion, at de må i respirator. De fleste COVID-19 patienter ligger der mellem 8-22 dage (17). Fra andre intensiv forløb med svære lungeskader ved man at ca. halvdelen vil opleve svære og langvarige neurologiske og muskulære skader (18) og at 80% vil ender på plejehjem eller bliver genindlagt på en intensiv afdeling inden for to år (19), ligesom størstedelen mod formodes at have fortsat kognitiv nedgang efter udskrivelse (20). Mange af de danske patienter der således indlægges på intensivafdelingerne nu, må forventes at have brug for langvarig genoptræning og risiko for varige mén.

Et mindretal bliver langtidssyge af virus

Aha, jamen det er jo kun de ældre der bliver syge så? Nej desværre ikke, for alvorlig sygdom er ikke kun forbeholdt de 5% der bliver indlagt. Ca. en tredjedel der bliver smittet ender med at være påvirket i 2-3 uger efter afsluttede sygdom med hoste og træthed som dominerende symptomer (21), svarende til en temmelig træls omgang influenza. Det er hvad det er, men vi har endnu ikke fuldt forstået hvordan kroppen egentlig påvirkes af at være blevet smittet og de skader vores immunsystem efterfølgende forsager: ét studie hvor man MR-skannede yngre, ”lav-risiko” – dvs. raske – individer, fandt at 66% havde organ påvirkning tre måneder efter infektion, med nedsat funktion af hjerte og lunger og inflammation i nyre, lever og bugspytkirtlen (22) (Figur 2). Det matcher fund fra et tysk studie hvor 60% af tidligere smittede – de fleste var ikke indlagt – havde vedvarende inflammation af hjertet og dårlig pumpefunktion måneder efter at være syge (23). Et vedvarende tab af lugte og smagssanser opleves af mange (24), ligesom et engelsk studie fandt et fald i kognitiv funktion svarende til adskillige IQ-point på tværs af aldersgrupper og sværhedsgrad af sygdommen (25). Hvad betyder disse organ-påvirkninger på sigt – og hvornår forbedre de sig? Vi ved det ikke, og spørgsmålet man som ung må stille sig selv: vil jeg virkelig gerne finde ud af det?

Et stort mindretal af smittede – nogle gætter på ca. 5-10% – oplever langvarig sygdom og påvirkning i adskillige organer efter en coronainfektion, såkaldt post-akut COVID-19 eller ”lang covid” (26). Det består af en række diffuse og langvarige symptomer: hoste, åndedrætsproblemer, træthed, sår på huden, kognitive problemer, diarré og hovedpine, der er beskrevet at vare ved op til 6 måneder efter infektion. Hvor indlæggelse og dø især ramte ældre over 50 år, er de fleste med disse langvarige diffuse symptomer mellem 30-60 år (27). Og blot for at gentage mig selv: vi ved meget lidt om hvordan vi skal behandle disse personer eller hvor lang tid deres symptomer vare ved. WHO opfordre i disse dage lande til mere aktivt at planlægge hvor disse mange patienter skal modtages og behandles fremover.

Mange ældre dør af coronavirus

Endelig kan vi også overveje farligheden af virus, ved at undersøge hvor mange der egentlig dør. Oftes drejer debatten sig om netop hvor dødelig coronavirus egentlig er.

Af de 172.779 danskere der har haft virus per 10. januar 2020, er 1.420 døde, hvilket svare til 0,8% af alle bekræftede inficerede (28). Men disse tal overvurderer farligheden, for der er sandsynligvis mange flere danskere der har haft virus (som vi bare ikke har med i vores statistik). Centre for Evidence-Based Medicin i Oxford har forsøgt estimerer dødligheden på baggrund en række studier og når frem til en dødelighed på 0,48% i Europa (29). Men i stedet for at diskuterer om det er 0,1% eller 1% der dør, kan vi overveje hvilken ”boldgade” vi ca. ligger i (Figur 3A). Hvis vi formoder, at det kræver 70% smittede at opnå flokimmunitet, og at dødeligheden er et sted mellem 0,1% og 0,8%, så vil intervallet være mellem 4000 til 32.000 døde danskere. Som med indlæggelser vil det vel og mærke være de ældre der dør (Figur 3B).

At overveje dødstal på mellem 4000 og 32.000 danskere i fredstid er utroligt. Heldigvis vil bred vaccination af ældre ændre disse tal massivt. Det er dog værd at bemærke, at vaccinerne er mindre effektive blandt ældre (30), ligesom ikke alle siger ja til at lade sig vaccinerede.

Dermed er virus farligere end de respiratoriske virus vi er vant til, inkl. influenza (31), hvor dødeligheden bedømmes til at være 0,05-0,1% (1). Det gælder også selvom man bliver indlagt: et fransk studie fandt 2,82 gange så mange døde af COVID-19 som af influenza efter indlæggelse (Figur 4), samt at COVID-19 patienter havde flere blodpropper, nyre- og lungeskader og en øget risiko for at ende på en intensiv afdeling og i respirator (32).

Uforudsete effekter

I de forrige afsnit overvejede vi blot om den procentvise andel af langtidspåvirkede, alvorligt syge og døde var høj eller lav, men det er værd at bemærke, at et stort antal smittede også kan påvirke vores sundhed og mortalitet på mere uforudsigelige måder.

Dels betyder presset på hospitalerne meget, også selvom vi holder os inden for den famøse ”grønne kurve”. Det har man set i England, hvor de løbende har opgjort dødeligheden hos kritiske syge: jo flere der indlægges, jo mere stiger dødeligheden af COVID-19 (33) (Figur 5). Andre alvorligt syge patienter påvirkes også når systemet overbelastes – det sås i London i starten af januar, hvor ambulancer må holde i kø for at komme ind til akutmodtagelserne, hvor ilt må rationeres (34) og hvor ældre over 80 år holdes væk fra hospitalerne (35). Det er et kognitivt brist at tro det samme ikke ville kunne ske i Danmark. På trods af hvor få der er smittet i Danmark, har vi allerede nu måtte aflyse og udskyde en række konsultationer og operationer, formodentlig til skade for de involverede patienter (36). Omvendt viste et studie fra Danmark, at nedlukningen i foråret 2020 førte til forsinket cancer-diagnostik og deraf øget risiko for komplikationer (37), ligesom andre studier peger på samme effekt inden for andre folkesygdomme (38). Coronavirus skaber altså en åbenlys udfordring: hvis vi har mange restriktioner, påvirker det de forebyggende sundhedsindsatser, og hvis ikke, øges presset på vores intensivafdelinger, begge dele med fatale følger. Bred vaccination af ældre og risikogrupper vil selvsagt afhjælpe presset på begge disse vigtige sundhedsfunktioner. 

Måske lige så bekymrende er det, at vi endnu ikke har det fulde overblik over hvordan coronavirus kan manifestere sig selv. Et lille antal børn oplever et akut forløb kaldt multisystem inflammatorisk sygdom (eller MIS-C) efter smitte, hvilket oftest kræver behandling på intensivafdelinger (39). Små studier peger også på, at få gravide er mere udsatte for svangerskabsforgiftning og tidlig fødsel (40,41), men det er uklart hvorfor. Nogle forskere nervøs for om infektion kan føre til diabetes (42). Alt imens diskuteres det om virus kan etablerer sig permanent i vores organ (Figur 6), ligesom man kender fra fx Hepatitis C virus, og hvilke skader det kan føre med sig på sigt (43). Vi har meget at lære endnu.

Er Corona så farlig?

For at opsummere: vi har at gøre med en virus der kan vender vores immunsystem mod os selv. Den kan slå ældre mennesker ihjel med en frygtelig effektivitet; og som hos yngre kan føre til indlæggelser og langvarige skader på kritiske organer, vi ikke ved hvordan vi skal behandle. Hos nogle slår virus sig ned i forskellige organer og vi ved ikke hvad det betyder på sigt. Fordi alle kan smittes – og alle sandsynligvis vil blive smittet (45) – kan virus skabe ravage og påvirke samfundet og sundhedsvæsnet på uforudsigelige måder.

Og her kommer så endnu en træls nyhed: det er ikke sikkert dette er en éngangsforestilling. Alle tal og eksempler herover tager udgangspunkt i, at man kun bliver smittet én gang – men vi ved at immunitet mod alle andre Coronavirus kun holder et par år (8), ligesom det f.eks. var tilfældet mod SARS (46). Sandsynligvis taler vi derfor ikke om denne ene epidemi, men om opblussen hvert 2-3 år, når nye varianter af virus opstår og tidligere inficerede smittes igen (47,48).

I min optik er coronavirus ikke en virus man ønsker at få uden at være beredt, både som samfund og som individ. Den mest oplagte løsning: at minimerer virus evne til at dele sig, skabe nye varianter og gøre os alvorligt syge, ved at blive vaccineret og slå virus ned hver eneste sted den viser sig.

Referencer

1.     WHO. WHO Coronavirus disease 2019 (COVID-19) Situation Report – 46 [Internet]. 2020 [cited 2021 Jan 11]. Available from: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200306-sitrep-46-covid-19.pdf?sfvrsn=96b04adf_4

2.     SSI. Ugentlige opgørelser med overvågningsdata [Internet]. Ugentlige opgørelser med overvågningsdata. [cited 2021 Jan 10]. Available from: https://covid19.ssi.dk/overvagningsdata/ugentlige-opgorelser-med-overvaagningsdata

3.     SSI. Lidt over hver femte COVID-19-ramte i Danmark har været indlagt i forbindelse med deres COVID-19-diagnose [Internet]. [cited 2021 Jan 4]. Available from: https://www.ssi.dk/aktuelt/nyheder/2020/lidt-over-hver-femte-covid-19-ramt-i-danmark-har-varet-indlagt

4.     Dalager-Pedersen M, Lund LC, Mariager T, Winther R, Hellfritzsch M, Larsen TB, et al. Venous thromboembolism and major bleeding in patients with COVID-19: A nationwide population-based cohort study. Clin Infect Dis [Internet]. 2021 Jan 5 [cited 2021 Jan 16];(ciab003). Available from: https://doi.org/10.1093/cid/ciab003

5.     Milenkovic M, Russo CA, Elixhauser A. Hospital Stays for Influenza, 2004: Statistical Brief #16. In: Healthcare Cost and Utilization Project (HCUP) Statistical Briefs [Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2006 [cited 2021 Jan 15]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK63484/

6.     Carfì A, Bernabei R, Landi F, Gemelli Against COVID-19 Post-Acute Care Study Group. Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19. JAMA. 2020 Aug 11;324(6):603–5.

7.     Huang C, Huang L, Wang Y, Li X, Ren L, Gu X, et al. 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. The Lancet [Internet]. 2021 Jan 8 [cited 2021 Jan 11];0(0). Available from: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32656-8/abstract

8.     Sariol A, Perlman S. Lessons for COVID-19 Immunity from Other Coronavirus Infections. Immunity. 2020 Aug 18;53(2):248–63.

9.     Yan R, Zhang Y, Li Y, Xia L, Guo Y, Zhou Q. Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science. 2020 Mar 27;367(6485):1444–8.

10.   Song E, Zhang C, Israelow B, Lu-Culligan A, Prado AV, Skriabine S, et al. Neuroinvasion of SARS-CoV-2 in human and mouse brain. J Exp Med [Internet]. 2021 Jan 12 [cited 2021 Jan 16];218(e20202135). Available from: https://doi.org/10.1084/jem.20202135

11.   Lei X, Dong X, Ma R, Wang W, Xiao X, Tian Z, et al. Activation and evasion of type I interferon responses by SARS-CoV-2. Nat Commun. 2020 Jul 30;11(1):3810.

12.   Tay MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nat Rev Immunol. 2020 Jun;20(6):363–74.

13.   Li H, Liu L, Zhang D, Xu J, Dai H, Tang N, et al. SARS-CoV-2 and viral sepsis: observations and hypotheses. The Lancet. 2020 May 9;395(10235):1517–20.

14.   Vasquez-Bonilla WO, Orozco R, Argueta V, Sierra M, Zambrano LI, Muñoz-Lara F, et al. A review of the main histopathological findings in coronavirus disease 2019. Hum Pathol. 2020 Nov 1;105:74–83.

15.   Raman B, Cassar MP, Tunnicliffe EM, Filippini N, Griffanti L, Alfaro-Almagro F, et al. Medium-term effects of SARS-CoV-2 infection on multiple vital organs, exercise capacity, cognition, quality of life and mental health, post-hospital discharge. medRxiv. 2020 Oct 18;2020.10.15.20205054.

16.   Ayoubkhani D, Khunti K, Nafilyan V, Maddox T, Humberstone B, Diamond SI, et al. Epidemiology of post-COVID syndrome following hospitalisation with coronavirus: a retrospective cohort study. medRxiv. 2021 Jan 15;2021.01.15.21249885.

17.   Haase N. Patienter med COVID-19 indlagt på de danske intensivafdelinger [Internet]. 2020 Dec [cited 2021 Jan 5]. Available from: http://www.cric.nu/danish-icu-covid-19-report/

18.   Hosey MM, Needham DM. Survivorship after COVID-19 ICU stay. Nat Rev Dis Primer. 2020 Jul 15;6(1):1–2.

19.   Jaffri A, Jaffri UA. Post-Intensive care syndrome and COVID-19: crisis after a crisis? Heart Lung. 2020;49(6):883–4.

20.   Sasannejad C, Ely EW, Lahiri S. Long-term cognitive impairment after acute respiratory distress syndrome: a review of clinical impact and pathophysiological mechanisms. Crit Care. 2019 Nov 12;23(1):352.

21.   Tenforde MW, Kim SS, Lindsell CJ, Billig Rose E, Shapiro NI, Files DC, et al. Symptom Duration and Risk Factors for Delayed Return to Usual Health Among Outpatients with COVID-19 in a Multistate Health Care Systems Network – United States, March-June 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Jul 31;69(30):993–8.

22.   Dennis A, Wamil M, Kapur S, Alberts J, Badley AD, Decker GA, et al. Multi-organ impairment in low-risk individuals with long COVID. medRxiv. 2020 Oct 16;2020.10.14.20212555.

23.   Puntmann VO, Carerj ML, Wieters I, Fahim M, Arendt C, Hoffmann J, et al. Outcomes of Cardiovascular Magnetic Resonance Imaging in Patients Recently Recovered From Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020 Nov 1;5(11):1265–73.

24.   Marshall M. COVID’s toll on smell and taste: what scientists do and don’t know. Nature [Internet]. 2021 Jan 14 [cited 2021 Jan 15]; Available from: https://www.nature.com/articles/d41586-021-00055-6

25.   Hampshire A, Trender W, Chamberlain SR, Jolly A, Grant JE, Patrick F, et al. Cognitive deficits in people who have recovered from COVID-19 relative to controls: An N=84,285 online study. medRxiv. 2020 Oct 21;2020.10.20.20215863.

26.   Greenhalgh T, Knight M, A’Court C, Buxton M, Husain L. Management of post-acute covid-19 in primary care. BMJ. 2020 Aug 11;370:m3026.

27.   Davis HE, Assaf GS, McCorkell L, Wei H, Low RJ, Re’em Y, et al. Characterizing Long COVID in an International Cohort: 7 Months of Symptoms and Their Impact. medRxiv. 2020 Dec 27;2020.12.24.20248802.

28.   SSI. COVID-19 Dashboard [Internet]. SSI COVID19 Dashboard. [cited 2020 Dec 31]. Available from: https://experience.arcgis.com/experience/aa41b29149f24e20a4007a0c4e13db1d

29.   Global Covid-19 Case Fatality Rates [Internet]. The Centre for Evidence-Based Medicine. [cited 2020 Dec 31]. Available from: https://www.cebm.net/covid-19/global-covid-19-case-fatality-rates/

30.   Soiza RL, Scicluna C, Thomson EC. Efficacy and safety of COVID-19 vaccines in older people. Age Ageing [Internet]. 2020 Dec 2 [cited 2021 Feb 12];(afaa274). Available from: https://doi.org/10.1093/ageing/afaa274

31.   Pastor-Barriuso R, Pérez-Gómez B, Hernán MA, Pérez-Olmeda M, Yotti R, Oteo-Iglesias J, et al. Infection fatality risk for SARS-CoV-2 in community dwelling population of Spain: nationwide seroepidemiological study. BMJ. 2020 Nov 27;371:m4509.

32.   Piroth L, Cottenet J, Mariet A-S, Bonniaud P, Blot M, Tubert-Bitter P, et al. Comparison of the characteristics, morbidity, and mortality of COVID-19 and seasonal influenza: a nationwide, population-based retrospective cohort study. Lancet Respir Med [Internet]. 2020 Dec 17 [cited 2020 Dec 31];0(0). Available from: https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(20)30527-0/abstract

33.   ICNARC report on COVID-19 in critical care: England, Wales and Northern Ireland 31 December 2020 [Internet]. Intensive Care National Audit and Research Centre; [cited 2020 Dec 31]. Available from: https://www.icnarc.org/Our-Audit/Audits/Cmp/Reports

34.   Mahase E. Covid-19: Hospitals in crisis as ambulances queue and staff are asked to cancel leave. BMJ. 2020 Dec 31;371:m4980.

35.   Greenwood I| GA Jonathan Calvert, Shanti Das, Andrew Gregory and George. Revealed: how elderly paid price of protecting NHS from Covid-19. [cited 2021 Jan 18]; Available from: https://www.thetimes.co.uk/article/revealed-how-elderly-paid-price-of-protecting-nhs-from-covid-19-7n62kkbtb

36.   Hagemann-Nielsen F. Coronaindlæggelser presser sygehusvæsenet og udskyder operationer: “Der er travlt, og folk er trætte” [Internet]. DR. 2020 [cited 2021 Jan 4]. Available from: https://www.dr.dk/nyheder/indland/coronaindlaeggelser-presser-sygehusvaesenet-og-udskyder-operationer-der-er-travlt-og

37.   Skovlund CW, Friis S, Dehlendorff C, Nilbert MC, Mørch LS. Hidden morbidities: drop in cancer diagnoses during the COVID-19 pandemic in Denmark. Acta Oncol. 2020 Dec 7;0(0):1–4.

38.   Sokolski M, Gajewski P, Zymliński R, Biegus J, Berg JMT, Bor W, et al. Impact of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak on Acute Admissions at the Emergency and Cardiology Departments Across Europe. Am J Med [Internet]. 2020 Sep 30 [cited 2021 Jan 4];0(0). Available from: https://www.amjmed.com/article/S0002-9343(20)30825-1/abstract

39.   Ahmed M, Advani S, Moreira A, Zoretic S, Martinez J, Chorath K, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children: A systematic review. EClinicalMedicine. 2020 Sep 1;26:100527.

40.   Ahlberg M, Neovius M, Saltvedt S, Söderling J, Pettersson K, Brandkvist C, et al. Association of SARS-CoV-2 Test Status and Pregnancy Outcomes. JAMA. 2020 Sep 23;

41.   Allotey J, Stallings E, Bonet M, Yap M, Chatterjee S, Kew T, et al. Clinical manifestations, risk factors, and maternal and perinatal outcomes of coronavirus disease 2019 in pregnancy: living systematic review and meta-analysis. BMJ. 2020 Sep 1;370:m3320.

42.   Rubino F, Amiel SA, Zimmet P, Alberti G, Bornstein S, Eckel RH, et al. New-Onset Diabetes in Covid-19. N Engl J Med [Internet]. 2020 Jun 12 [cited 2021 Jan 7]; Available from: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMc2018688

43.   Simmonds P, Williams S, Harvala H. Understanding the outcomes of COVID-19 – does the current model of an acute respiratory infection really fit? J Gen Virol [Internet]. 2020 [cited 2021 Jan 19]; Available from: https://www.microbiologyresearch.org/content/journal/jgv/10.1099/jgv.0.001545

44.   Gaebler C, Wang Z, Lorenzi JCC, Muecksch F, Finkin S, Tokuyama M, et al. Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2. Nature. 2021 Jan 18;1–10.

45.   WHO warns Covid-19 pandemic is “not necessarily the big one” | World news | The Guardian [Internet]. [cited 2020 Dec 29]. Available from: https://www.theguardian.com/world/2020/dec/29/who-warns-covid-19-pandemic-is-not-necessarily-the-big-one

46.   Tang F, Quan Y, Xin Z-T, Wrammert J, Ma M-J, Lv H, et al. Lack of Peripheral Memory B Cell Responses in Recovered Patients with Severe Acute Respiratory Syndrome: A Six-Year Follow-Up Study. J Immunol. 2011 Jun 15;186(12):7264–8.

47.   Kissler SM, Tedijanto C, Goldstein E, Grad YH, Lipsitch M. Projecting the transmission dynamics of SARS-CoV-2 through the postpandemic period. Science [Internet]. 2020 Apr 14. [cited 2021 Jan 12]; Available from: https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/13/science.abb5793

48.   Hall V, Foulkes S, Charlett A, Atti A, Monk EJM, Simmons R, et al. Do antibody positive healthcare workers have lower SARS-CoV-2 infection rates than antibody negative healthcare workers? Large multi-centre prospective cohort study (the SIREN study), England: June to November 2020. medRxiv. 2021 Jan 15;2021.01.13.21249642.